时间:2024-07-23 人气:
摘 要:酪氨酸激酶在细胞的恶性生长和增殖中起着非常重要的作用,发展选择性的蛋白酪氨酸激酶抑制剂来阻断或调控由于这些信号通路异常产生的疾病已成为抗肿瘤药物开发的热点研究方向。本文介绍了目前针对吡唑嘧啶类化合物的热门研究靶点以及最新代表药物,同时对研究者们在这一领域的研究进展作简单梳理。
关键词:酪氨酸激酶;抑制剂;肿瘤;吡咯并嘧啶; PTKs
1 HER2/EGFR激酶抑制剂
对于抑制由HER2/EGFR激酶所代表的受体型酪氨酸激酶的化合物,如专利WO9713771 A1、WO9802437 A1、WO0144728 A1、WO0202552A1、WO0198277A1、WO03049740A1、WO03050108A1、WO03053446A1均涉及类似化合物,并且早期Khim等报道了吡咯并[3,2-d]嘧啶衍生物具有细胞生长抑制活性,作为具有受体型酪氨酸激酶抑制活性的化合物,下列吡咯并[3,2-d]嘧啶衍生物(图1,化合物4)是已知的。
此外,对于吡唑并[4,3-d]嘧啶衍生物,3,5,7-三取代的吡唑并[4,3-d]嘧啶衍生物是已知的具有CDK抑制作用、细胞生长抑制作用和/或细胞凋亡诱导作用的化合物(EP1348707A),在此基础上,武田药品工业株式会社对取代基种类做改造,开发出一类可抑制HER2激酶和/或EGFR激酶的化合物,并且在武田公司针对该类化合物的系列申请(JP2007073879A1、JP2006324499 A1、WO2008072634 A1、WO2007064045 A1等)中,可以发现,取代基的替换后化合物同样具有HER2激酶和/或EGFR激酶抑制剂的活性,但是当取代种类做调整,特别是增加吡咯环上取代基长度(尤其引入磺酰基),改变嘧啶环取代基(将苯环-O-稠合杂环替换为苯环-O-取代苯环),其抑制HER2活性大大增加,提示对这类化合物取代基改造可增加化合物抑制HER2激酶的选择性。
2 JAK激酶抑制剂
JAK家族是一类非常重要的非受体型酪氨酸激酶,其家族包含JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。WO99065908A1、WO99065909A1、WO2001042246A2公开了作为JAK3抑制剂可作为免疫抑制剂的吡咯并嘧啶化合物,WO2005051393A1公开了通过吡咯并嘧啶类化合物用于治疗动脉粥样硬化的方法,WO2005060972A2公开了采用吡咯并嘧啶化合物治疗器官排斥的方法,WO2006096270A1公开了可用作蛋白激酶抑制剂的吡咯并嘧啶化合物,WO2006069080A2公开了可用于治疗与JAK相关疾病的吡咯并吡啶化合物,WO2006127587A1公开了可用作蛋白激酶抑制剂的吡咯并嘧啶,此外,WO2007077949A1、WO2007117494A1、WO2007104944A1、WO2008128072A3、WO2009021169A2、US20040058922A1、US20050130954A1、US20060189638A1也公开了不同结构的吡咯并嘧啶化合物。丹麦利奥制药有限公司开发出一类化合物(化合物1-6),并提示该类化合物在体内吸收和副作用方面得到改善,特别是具有高的系统清除率。在这类吡咯并嘧啶类化合物的结构改造过程,可以大概分为两类,首先是对二氮杂环的改变,该二氮杂环可以为六元环并且通常连接有三元螺环(二氮杂螺[2.5]辛烷),将该二氮杂环扩环,得到二氮杂螺[2.6]壬烷类化合物(参见专利EP2012050187、WO2012093169A1、WO2011003418A1);其次是对取代基的调整,主要是将与二氮杂螺[2.5]辛烷直接相连的基团固定为磺酰基(参见专利WO2012003829A1、WO2012093169A1),生物活性实验表明,上述结构改造后的化合物同样具有抑制JAK1、JAK2、JAK3和TYK2的活性。我们在调研中发现,另一类吡咯并嘧啶类化合物表现出对JAK2选择性抑制(图2),但没有显示出明显的构效效关。
3 胰岛素样生长因子I受体(IGF-IR)抑制剂
瑞士诺瓦提斯公司(Novartis AG)开发出一类吡咯并嘧啶类胰岛素样生长因子I受体(IGF-IR)抑制剂,从该公司研发结构来看,其在结构改造过程中,其在2004年及之前申请的专利(WO2002092599A1、WO2003013541 A1、2004043962 A1)主要将吡咯环上所连环烷基由环丁基扩为环己基,取代基改变后并没有影响化合物活性,两者均具有抑制IGF-IR和IGF-IR-依赖性细胞增殖作用。另一种吡咯并嘧啶类化合物显示出对表皮生长因子受体(EGF-R)的酪氨酸激酶和ErbB-2激酶的抑制活性,在先申请中与N相连的R1和R2基团彼此独立,并且该类化合物结构改造位点也主要集中在此,在后申请中申请人采用哌嗪基替换NR1R2,并且在后申请的化合物并没有改变活性或针对某一激酶产生特异性抑制。
4 典型代表药物示例--吡咯并嘧啶类
可用作口服EGFR可逆性抗肿瘤抑制的剂吡咯并嘧啶类化合物如PKI-66(CGP59326)和AEE788。PKI-66是可逆性吡咯并嘧啶类EGFR酪氨酸激酶抑制剂的代表性药物,与EGFR酪氨酸激酶结合,抑制EGFR的磷酸化,选择性高,起效浓度可以低至4nmol/L;体外实验显示出强效的EGFR酪氨酸激酶抑制作用(IC50=1nmol/L),,裸鼠异种移植试验也显示出很好的体内抗肿瘤活性。在动物实验中还发现其可抑制血管形成和诱导凋亡。AEE-788对VEGFR和EGFR激酶家族都具有非常强的双重活性抑制作用。研究表明,其对EGFR、ErbB-2、KDR和Flt-1激酶的IC50分别为2、6、77和59nmol/L。同时对生长因子引起的EGFR和ErbB-2磷酸化也有显著抑制作用。
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